疾病概述

• 定义：后天获得性造血干细胞克隆性疾病，因PIGA基因突变影响GPI生物合成，致多种功能性膜蛋白缺失形成PNH克隆
• 分型：经典型、PNH合并骨髓衰竭性疾病和亚临床型
• 流行病学
  • 全球患病率约为15.9／百万人
  • 我国牡丹江地区发病率为（1.3～2.85）／百万人，患病率为9.1／百万人
  • 好发于青壮年，中位年龄33岁，男女比例1.286：1
• 生存率：传统治疗下10年生存率70％ - 80％，经典型优于合并骨髓衰竭性疾病患者

血液系统受累

临床表现

• 血红蛋白尿：酱油或浓茶色，持续2 - 3d可自行消退，重者更久，可致贫血等并发症
• 全血细胞减少：与AA关联密切，可相互转化
• 血栓形成：常见且危害大，静脉系统常见于肝静脉等，动脉系统见于颅内动脉等，相关死亡率预测因素多
• 平滑肌功能障碍：因游离血红蛋白增多致一氧化氮消耗，表现多样

诊断

• 确诊：临床表现符合且流式细胞术检测至少2系细胞存在GPI缺陷克隆
• 检测方法：流式细胞术是金标准，测定FLAER敏感特异
• 评估指标：活动性溶血用全血细胞计数等评估，缺铁用铁蛋白等判断
• 血栓诊断：已确诊患者典型部位发现血栓可关联PNH，首诊血栓伴特定特征应检测PNH克隆

治疗

传统治疗

• 对症治疗：红细胞输注、补充铁剂等
• 免疫抑制剂：合并骨髓衰竭患者可用环孢素等
• 异基因造血干细胞移植（allo - HSCT）
  • 适应证：合并严重难治性骨髓衰竭等3种情况
  • 预处理方案：早期清髓，近年减低强度，无统一方案
  • 移植结局：血栓影响移植效果，近年结局改善

血栓形成治疗

• 抗凝
  • 诊断明确无禁忌立即启动，首选低分子肝素或肝素
  • 无补体抑制剂治疗条件，排除禁忌后长期抗凝二级预防，可采用华法林等药物
  • 合并血小板减少：全面评估出血风险后谨慎抗凝
• 溶栓
  • 潜在危及生命、常规抗凝无效时替代治疗，用重组组织型纤溶酶原激活剂或尿激酶，警惕出血风险
• 补体抑制剂
  • 依库珠单抗治疗可降低年血栓栓塞事件发生率
  • 出现血栓尽快使用，已用者继续抗凝可降低血栓事件发生率
  • 抗凝疗程尚无定论，溶血控制好可考虑停药
• 介入或手术治疗
  • 经颈静脉肝内门体静脉分流术治疗PNH并发布加综合征
  • 其他手术方式包括脾切除等
  • 脾切除等可减轻脾功能亢进和降低门静脉压力
• 预防
  • 一级预防：尚无定论，常规预防性抗凝无充分获益证据
  • 中国患者不推荐常规预防性抗凝治疗

补体抑制剂治疗

• 首选治疗：有临床溶血症状患者
• 适应证
  • 适用于经典型等PNH患者
  • 应用指征为LDH升高且有相关症状，依库珠单抗可用于妊娠期
• 种类及特点
  • 远端C5抑制剂如依库珠单抗等，近端有C3抑制剂等
  • 各药物有不同疗效和特点，依库珠单抗需终身治疗
• 感染风险和预防
  • 可导致反复奈瑟菌属感染
  • 用药前应接种流脑疫苗，特定人群用预防性抗生素，定期重复接种

消化系统受累

• 临床表现
  • 建议对自发性布加综合征患者行PNH筛查
  • 溶血性贫血等患者高度怀疑PNH时进行诊断性检查
  • 包括腹痛、缺血性肠病、布加综合征及其他腹腔内脏血管血栓形成
• 诊断
  • 缺血性肠病推荐肠镜、CT等检查
  • 布加综合征推荐超声、增强CT等检查，必要时造影或肝活检
• 治疗
  • 缺血性肠病和布加综合征患者推荐抗凝和补体抑制剂治疗
  • 球囊扩张失败等情况布加综合征患者可考虑TIPS治疗
  • 围术期患者警惕溶血危象，建议术前用补体抑制剂和输注红细胞支持治疗

肾脏受累

临床表现

• 肾功能损伤是并发症，急慢性溶血介导损伤，可致肾衰
• 肾脏受累类型：AKI、CKD、范可尼综合征、肾静脉血栓形成
• MRI影像特征：双肾皮质信号改变，多次输血肝脾信号可减低
• 急性溶血伴急性肾损伤
• 急性肾静脉血栓形成

病理生理机制

• 急性血管内溶血：游离血红蛋白致血红蛋白尿、管型、血管收缩
• 慢性血管内溶血：肾小管含铁血黄素沉积
• 复发性微血管血栓：肾皮质缺血坏死、间质纤维化

治疗

• AKI治疗：水化、碱化尿液、利尿、必要时肾脏替代治疗
• 血栓治疗：抗凝、介入溶栓
• 原发病治疗：依库珠单抗改善结局，范可尼综合征持续存在
• 预防：补体抑制剂可预防AKI发作和延缓CKD进展，尽早治疗

神经系统受累

推荐意见

• 警惕CVT：有危险因素且出现症状时
• 检查方法：CT/CTV、MRI/MRV，必要时DSA
• 治疗：积极治疗PNH，尽早抗凝

CVT临床表现

• 青年女性多见，年龄小、血栓比例及死亡率高
• 上矢状窦血栓常见，出血性梗死风险高
• 症状多样，部分患者无症状

诊断

• 临床疑诊：有危险因素及临床表现
• 影像学检查：CT/CTV、MRI/MRV，直接及间接征象
• 实验室检查：D - 二聚体、易栓症、其他指标

治疗

• 针对PNH：补体抑制剂，增加剂量
• 针对CVT：抗凝、血管内治疗、对症治疗

呼吸系统受累

临床表现

• 呼吸困难：贫血、肺栓塞、肺动脉高压所致
• 肺栓塞：增加死亡风险，症状差异大

诊断

• 评估：评估贫血、治疗原发病，综合评价疾病
• 肺栓塞诊断：临床可能性、D - 二聚体、影像学检查

治疗

• 推荐意见：高危溶栓、初始及长期抗凝、个体化疗程
• 支持治疗：监测生命体征、吸氧、必要时机械通气
• 溶栓治疗：无禁忌时高危患者溶栓
• 抗凝治疗：尽早启动，个体化停药

心血管系统受累

临床表现

• 并发症：肺动脉高压和冠状动脉血栓栓塞
• 肺动脉高压：少见，肺小动脉内可见弥漫血栓，游离血红蛋白影响血管内皮细胞，患者有非特异性症状，易延误诊断
• 冠状动脉血栓栓塞：导致急性心肌梗死，是死亡独立危险因素

推荐意见

• 无明显活动后气短症状者每年复查心电图及超声心动图评估肺动脉压力；有症状者增加检查频率（中等级证据，选择性推荐）
• 冠状动脉内血栓形成可介入治疗使血管再通，避免植入支架，再通后强化抗凝及抗血小板治疗（中等级证据，选择性推荐）

诊断

• 肺动脉高压：心电图右束支传导阻滞、右心室肥厚，超声心动图估测压力，进一步检查明确诊断
• 急性心肌梗死：尽早行18导联心电图并动态观察，检测血肌钙蛋白等

治疗

• 肺动脉高压：治疗PNH，补体抑制剂减轻溶血，有血栓抗凝，右心衰竭用利尿剂，吸氧，地高辛改善心排血量，靶向药物有帮助但缺乏证据
• 急性冠状动脉综合征：鉴别病因，血栓形成可介入治疗，避免植入支架，再通后强化抗凝及抗血小板治疗，补体抑制剂联合单药抗血小板预防再发

皮肤受累

临床表现

• 少见，表现为痛性网状紫癜、肿胀、红斑、大疱、瘀点、溃疡、坏死，类似暴发性紫癜，可在特定部位发生
• 暴发性紫癜：病情凶险，病死率高，机制不明，多有感染诱因，血栓仅在皮肤血管内

推荐意见

• 皮损活检诊断（低等级证据，选择性推荐）
• 补体抑制剂治疗，无法获得时短程糖皮质激素治疗，排除禁忌后充分抗凝（低等级证据，强推荐）

诊断

• 结合原发病诊断，活检取材避开坏死区域，病理为血管内纤维素样血栓形成，排除感染需组织培养，鉴别诊断排除多种疾病，筛查易栓因素

治疗

• 早期诊断，充分抗凝，治疗原发病，首选补体抑制剂，减少创伤，溃疡外用抗生素

勃起功能障碍（ED）

临床表现

• 常见并发症，机制为游离血红蛋白消耗一氧化氮，治疗药物可能诱发，但缺乏证据

推荐意见

• 治疗ED同时治疗PNH，改善生活方式、干预危险因素、进行性生活指导（高等级证据，强推荐）
• PDE5i首选治疗（高等级证据，强推荐），雄激素补充治疗可作为补充（低等级证据，选择性推荐）

诊断

• 确诊PNH和ED，分析因果关系，排除其他病因，依据主诉、问卷量表、体格检查、性激素检测等诊断及鉴别诊断，病史区分心理性和器质性ED，特殊检查有帮助，PNH克隆大小可作非特异性指标

治疗

• 原则：控制PNH基础上对症治疗，遵循整体健康管理原则
• 措施：常规治疗基础上，药物治疗常用，PDE5i首选，其他药物补充，物理治疗、ICI、假体植入手术按需选用

营养支持

推荐意见

• 遵循健康人群膳食指南，均衡营养，补充铁、叶酸，结合合并症调整膳食（中等级证据，强推荐）
• 合并症营养管理：肺动脉高压限盐、合理液体管理；缺血性肠病评估营养支持指征；粒细胞减少保障进食安全（低等级证据，强推荐）

具体措施

• 一般营养：遵循膳食指南，补充铁、叶酸，评估静脉补铁指征
• 合并肺动脉高压：采取特定饮食，摄入抗氧化营养素，必要时ONS、肠内或肠外营养支持
• 并发缺血性肠病：评估营养支持指征，必要时肠外营养，过渡到肠内营养
• 粒细胞减少：保障进食安全，避免感染

小结

• PNH多系统受累，影响生活质量和死亡风险，需多学科协作诊疗
• 本共识是首部多学科临床指导性文件，随药物研发定期更新